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化合物的化學結構和其理化性質與毒性的關系

時間:2020-02-12  欄目:理論教育  

化合物的化學結構和其理化性質與毒性的關系_中國滅鼠植物及其

一、化合物的化學結構和其理化性質與毒性的關系

1.化學結構和毒性的關系

化合物的生物活性或其毒性效應的研究在毒理學領域是基礎性研究。外源化合物進人生物機體的動力學過程,可以說是改變了正常生物機體的生理過程,最終導致病理變化的過程,即化合物毒性效應的發生發展過程。化合物的生物活性是其與生物體內功能性生物大分子發生化學的或物理的反應,或者改變了生理活性所需的正常微環境的基礎。因此,化合物的生物活性就必然與其化學結構密切相關。近些年來,隨著基礎科學的發展,藥理學領域的藥物化學結構與藥效的構效關系研究有了很快的發展。如定量構效關系(quantitative structure activity relationship,QSAR)、量子藥理學(quanturn pharmacology)等等都已有較為深入的研究。這些研究方法現已被引入毒理學研究中,即借鑒研究化合物毒性的構效關系。

研究化合物化學結構與毒性效應的關系——構效關系的目的,既有理論意義又有實際使用價值。通過構效關系研究有助于從分子水平,甚至量子水平闡明外源化合物的毒性機理,另一方面也有助于依據此理論探尋中毒的急救治療措施——尤其是為篩選解毒藥物打下理論基礎,再一方面有利于及早分析新合成或從植物中發現的新化合物的結構特征以預報它可能的毒性效應,為可能毒性很大或可能具有長遠毒性效應的化合物在進行應用之前初步提出防治措施,以保護環境,保護人類健康。

(1)應用量子藥理學(量子化學)方法研究外源化合物的構效關系。在70年代意大利學者對于多環芳烴類化合物曾有過系統研究,如對苯并(a)芘(benzo[a]pyrene,BaP)提出其彎區(bayregion)與K區(Kregion)學說。

國內學者對肝臟毒物四氯化碳的量子化學也進行了一些研究(張銑等,1997)。四氯化碳進入體內經Cyt-P450氧化脫落1個氯離子,形成三氯甲烷自由基,由供體供氫形成三氯甲烷,在這過程中其碳原子上凈電荷發生改變。經分子軌道法計算CCl4的碳原子凈電荷為0.92225。1個氫取代1個氯原于,形成三氯甲烷時,碳原子上凈電荷降至0.68828。2個氫原子取代2個氯原子,形成二氯甲烷時,碳原于凈電荷再降至0.44417。相應的隨著氯原子被取代,碳原子凈電荷的減少,肝臟毒性也降低。分別以CCl4、CHCl3、CH2Cl2相同劑量給大鼠肝臟體外灌流4h,它們引起的肝損傷,以SGPT酶為指標時,SG-PT活性在CCl4分別高于CHCl3l.49倍,CH2Cl22.82倍;以SDH(山梨醇脫氫酶)為指標時,SDH活性增加在CCl4是CHCl3的1.80倍,CH2C12的7.79倍;以GDH(谷氨酸脫氧酶)為指標CCl4使活性增高為CHCl3的1.74倍和CH2Cl2的2.37倍。這可能與四氯化碳族化合物碳原子凈電荷愈大,其親電性愈強,更易于與生物大分子發生反應有關。

(2)直鏈飽和烴類化合物為非電解質化合物,具有神經系統麻醉作用。從丙烷開始(甲烷、乙烷為惰性氣體除外),隨著碳原子數增多,麻醉作用增強。但達到9個碳原子壬烷之后毒性反而明顯減弱。這種現象用定量構效關系的Hansch分析可以說明,即化合物到達靶位點(如受體)的劑量與化合物在機體內的生物轉運有關。依據Hammett方程,采用與化合物自由能有關的母體化合物衍生物取代基(以丙烷為母體化合物的話,丁烷及其以上含多碳原子化合物均可看成甲基取代氫的丙烷系列衍生物)理化參數組合描述化合物的結構與生物活性之間的定量關系式:

log1/C=aπ+bσ+cEs+d

式中:log1/C——化合物定量生物活性;

      π——化合物衍生物取代基的疏水系數(hgdrophobic parameter);

      σ——Hammett取代基電子效應常數;

      Es——Taft取代基立體效應常數;

      a、b、c、d——均為常數。

由公式可見,一個化合物的定量生物活性,除與σ和Es有關外,還同其疏水參數有關。而疏水參數是化合物的脂水分配系數的對數值,一般而論,一個化合物的脂水分配系數大,表明其脂溶性大,即疏水性強。但是化合物的生物活性經研究證明與其脂水分配系數不呈直線相關,而是呈拋物線關系。即脂水分配系數過大,或疏水性過強,則在機體內即不易于經水溶性體液(包括血漿)轉運,而易于被阻滯于脂肪或脂質之中。所以直鏈飽和烴碳原于過多,其脂溶性就增大,而不易于進入靶標部位,毒性反而減低。

2.物理化學性質與毒性關系(www.zymjr.cn)

(1)脂水分配系效(lipid/water partition coefficient):或稱油水分配系數(oil/water partition coefficient),是指有機化合物在脂(油)相和水相中溶解分配率。在構效關系研究中這是一個十分重要的化合物的物理參數,它有助于說明有機化合物在機體內的運動,即化合物透過脂質膜結構的能力、在機體內的生物轉運和分布特征、代謝特征。

化合物發生生物效應(毒性)所需的劑量也同脂水分配系數P有關,其關系式為:

PC=alogP+b

式中:C—發生生物效應的化合物的量(一般用mol表示),a、b—為常數。

此外,化合物的脂水分配系數不同,還與其作用部位或靶位點有關。

(2)電離度:即化合物的pKa值,對于弱酸性與弱堿性有機化合物只有在適宜的pH條件下、維持非離子型時才能經胃或小腸吸收。當弱酸性化合物在堿性環境下或弱堿性化合物在酸性環境下,將部分解離,則不易吸收,但是易于經腎分泌隨尿排出。

(3)揮發度和蒸氣壓:在常溫下易于揮發的化合物就容易形成較大的蒸氣壓,經呼吸道侵人機體。

有些有機溶劑的LC50相當,即其絕對毒性相似,但由于各自的揮發度不同,所以形成實際的毒性危害或危險性就可有很大的差異。如苯與苯乙烯LC50均為45mg/L,絕對毒性相同,但苯很易揮發,而苯乙烯的揮發度僅及苯的1/11,所以苯乙烯經呼吸道吸人的實際危險性就遠比苯為小。將化合物的揮發度估計在內的毒性稱為相對毒性。以上苯乙烯的相對毒性就比苯低。所以對易揮發的化合物(如植物揮發油等)來說,相對毒性指數更能反映其經呼吸道吸收的危害程度。

(4)分子量:化合物的分子量大小與機體對其吸收和分布等有關。Kobozev在20世紀50年代曾提出,在鼠類關于外源化合物的毒性作用劑量的負對數與該化合物的摩爾數有關。原蘇聯學者曾指出難溶性金屬等化合物的MAC(最高容許濃度,maximum allowa-ble concentration)與其克分子有關。不過由于外源化合物種類繁多,結構復雜,其毒性與分子量的關系的規律研究尚不充分。

3.化合物的純度和異構體與毒性關系

(1)化合物的純度:一般說起某個化合物的毒性,都是指該化合物的純品的毒性。但是在進行植物源活性成分的毒性研究中,往往所需要研究的化合物不是純品,常含有雜質或混有溶劑。這些雜質有可能削弱、加強、甚至改變原化合物的毒性與毒性效應。因此,對于待研究的化合物,應首先了解其純度、所含雜質的成分與比例等,以便于與前人或不同時期的毒理學資料進行比較。

(2)化合物的異構體:有些化合物,尤其是有機化合物往往含有同分異構體。二甲苯的兩個甲基的位置就可形成間位、鄰位、對位三種,兩個甲基位置不同,其毒性也有差別,甚至同分異構體的毒性效應也有不同。如典型的致遲發性神經病(delayed neuropathy)的化合物三鄰甲苯磷酸酯(tri-o-cresyl phosphate,TOCP),當其結構上的甲基(-CH3)從鄰位轉至對位時,即失去了致遲發性神經病的毒性效應。

化合物中有的元素可以具有不同的價,如砷就有三價與五價,毒性也有不同,三價砷毒性就大于五價砷。

有機化合物呈開鏈結構時,其化學鍵可以旋轉。旋轉的方向與角度不同,意味著化合物分子可有不同的構象。在不同的構象中形成生物大分子,如酶或受體,識別或不識別,凡是可識別并結合的則導致毒性效應。

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